ふぅ、早くなったもんだ。
ちなみに1000mの世界記録2分11秒96(日本記録2分19秒65)
どういうことかわかるな?
そう
陸上界に真性現る
いや新星ね。
いやいやいや。
どうも雨の日にこんにゃくえんまの前を走ると、ボーナスとして1キロメートル加算されるらしくとんでも無い数値が出てしまいます。時空が歪んでるのかなぁ。
Neuronの新刊には結構面白い論文が並んでましたね。
ああ、プリオンアミロイド受容体とひいたら、また昔のブログが出てきて心臓に悪い(やめればいいのか)
一方で、どのように神経細胞にダメージを与えるのかはわかっていませんでした。
今回の論文は上の論文を発表したグループによるものです。
彼らはPrionが細胞表面でアミロイドβを受容するところまでは示したのですが、細胞内でシグナルが動きFynと呼ばれるキナーゼが活性化される(NMDA受容体リン酸化・神経シナプス毒性、タウリン酸化などアルツハイマー病進行に関わる可能性のあるキナーゼ)事を示していたのですが、Prionは細胞表面にしか存在しておらず、細胞内でなにかシグナルを動かす、何らかのパートナーが存在する可能性を考えておりました。
シナプスのPSDと呼ばれる画分にPrionは多く存在し、オリゴマーもよく吸着するというところから、PSDにおけるPrion結合タンパク質をプロテオーム解析により同定。
それらをExpression screeningし、Fynの活性に影響をあたえるもの、特にプリオンとオリゴマー存在がキーとなるもの、をスクリーニングした所mGluR5が出てきた。
オリゴマーにも(仲介物を介して)結合するし、Fynにも結合するし、話はもううますぎるくらいうまい(おっとダーク入ってきた)。
mGluR5のアンタゴニストにより、シナプス毒性、ADモデルマウスの症状改善でもうなんでみんなmGluR5やらないの?ってくらい、ストーリーがめちゃくちゃキレイなお話になってます。
いやぁ、面白いなぁ。本当にすとーりーが綺麗で、文句のつけようがないや。
まぁこの人達のPrionsアミロイドβ受容体仮説って疑問を呈されていたけど
さぁてどうかな、あまりに綺麗すぎて半信半疑。Figure8とか渋いのも多いしなぁ。
ニコチンでmGluR5減るみたいだけど、アルツハイマー抑制効果になっちゃうじゃないか(まぁそういう話と、リスクであるという相反する意見がある)
もう一本はBeclin、これも面白い
AD患者脳でも減るのかな。これが典型論文かわからないけどひいておこう
いやいやいや、関わってるのは確かなんだけど。
いっぽうでBeclinにはオートファジー以外にも何らかの機能を持つことが示唆されていた。
今回Beclin2を失った脳内のマイクログリアは、ファゴサイトーシスと呼ばれる、細胞外異物の貪食機能が低下しており、その理由として、Beclin2はじつはRetromerとよばれる一連のタンパク質運搬機構にかかわる遺伝子の安定性に関与しており、Retromer trafficが悪くなって、結果Phagocytosisにも影響がでるらしい。
こんなかんじか
Beclin1ADで低下→
レトロマー低下→
Retrograde trafficの低下により、TREM2、CD36といったPhagocytosisに必要なタンパク質がPhagosomeに移送されなくなる
→Phagocytosisi機能が落ちて、Abが貪食されなくなる
→AbetaふえてADになってしまう。
面白い点としては、
○Beclin1の新機能
○レトロマーの低下はADで起こると言われてきたけど、神経だけではなく、マイクログリアの機能も関わっていること
○TREM2といった最近話題のAD関連遺伝子に絡んでる所
かな。