へのへの先生仮免中

やっぱ教授になるまで仮免中で行きます(なれるのか)、神経系の研究がメインです

眠さに勝てない・暁星記と言う漫画・Togo doc mobileでどこでも論文が読めるぜやたー・C100の構造解析でアルツハイマーに迫れるか・Notchリガンドのエンドサイトーシス何故重要か

ちょっとナルコレプシーがでてますなぁ。
集中してると思ったらさくっと寝そうになっている。
うーむ、カーテンを買ってもっと徹底的に遮光するとかしてみるか

昨日一昨日と、偏頭痛がひどくて困ります。
色々仕事もあったのだけど、頭痛があるとおおざっぱになりがち。
やはり一度頭痛外来には行かずばなりますまい

暁星記という、昔、さわりだけ見てそのままになっていた漫画が、電子書籍になっていたので読む
イメージ 1
わー
すごい。
すごいわー
なんというか本当にすごいストーリーだと思いました。
細かく見ると、アラはたくさんあるんだけど、そんなことは忘れてしまうくらい迫力のあるお話です。
眠れぬ夜長には良いと思います。
えーもう2時なんですけどー
ゆっくり読むとアラが見えてしまうので、一気一気。

日本発の文献管理ソフトTogo doc clientのiphone mobile版が出て落としてみました
詳細はTogo TVが有るので見て欲しい
魅力はなんと7GBものクラウドライブラリがあることです
これがipadiphoneのアプリが出た事で、どこにいても論文が読める(いいのかそれで)環境になるはず。
Mendeleyでも同じようなことができ、よりインターフェースは使いやすいのだが、クラウドあわせて1GB、もうそろそろ底は見えてきた。ちょっと使い方もあわせてトライしてみるつもり
でもどうもライブラリにいれた論文がモバイルに出てこないんだよなぁ。
まぁ使い方わかったらまたレポートしようかな

しってた!
って叫ぼうと思い、某アルツハイマー文献を読む。
サイエンスにでたのだが
アルツハイマー病因遺伝子APPの一部であり、アミロイドβが切り出される母体となるC99と言う分子について構造解析を行ったデータ。
まぁなんで科学界の辺境で愛を、じゃない合いの手を(?ヤジか)叫ぼうかと思ったかというと、同じグループでほぼ同じ手法を用いてほぼ同じようなことを2008Biochemistryに報告していたから。
なにおなじこといってんだーだーだー
あれっ、しかしよく読んでみると、解像度がかなり違い、含蓄がある。
まぁこれならサイエンスでもいいか
なんだろう、色々な意味で進化の過程を見ているみたいです
コレステロールくっつきそうだな-  ω・`)→結合領域決めました、キリッ(`・ω´)
Biochemistry  ω・`)Science (`・ω´)キリッ

まぁいいや、いいんですええ、大きくわかったこととしては
①C99はコレステロールと結合して、結合部位として、膜貫通領域中にあるGxxxGモチーフが重要
C99の膜貫通領域(TMD)の構造は膜の中で大きくカーブを描き、その構造はFlexible

GXXXGモチーフについてはAPPの二量体化に重要とされる(二量体が必要かは非常に議論の余地があるが)
イメージ 2
Munter et al., 2007 EMBO
面白いのはAβのなかでも毒性の高い分子ができるため(Ab42など)にこの場所のIntegrityが重要そうであることだ。
ここにコレステロールくっついてラフトにどんどん行くんだ、キリッ(`・ω´)(もう顔文字はいいね)とか気楽なこと書いてあるけど、じゃぁ変異作ってラフトに行かないところまでやってほしい気もするがまぁいいや、言いたい気持ちは良くわかる。
γセクレターゼ活性に関与するというのもあながち無いじゃない、かな?
前回の論文では、膜タンパクC99のどの部分が膜に結合しているかを明らかにしていたが、今回は膜に埋まったTMDの構造がさらに明らかになっている。
イメージ 3
興味深いことに、TMDもすらっと膜内に棒のように存在するのではなくて、C99は可変性の高いカーブのような構造を取っているらしいです。
C99を切断しAβを産生する酵素γセクレターゼの活性部位もくびれた構造を持つことが、構造学的解析、生化学的解析から明らかになっており、まぁ、感覚的には活性部位のくびれとベストフィット何では!!!と著者らは言ってるですよ。(ごめんちょっと曲解しておおざっぱです)
まぁ面白い、否定もできないけど、全然裏付けもないよね。
最近、脂質の長さ、つまり膜貫通領域の太さがアミロイドβの切り分けに重要と言っている論文もありました、感覚的には、メンブレンが長いと、カーブ構造の角度等にも影響するのかしら

欲を言えば、仮定をもとに生化学的実験して欲しかったけど、まぁ色々妄想働いたしおけー

Developmental cellは本当にNotchが大好きだねぇ
Notchという受容体にリガンドが結合することによって、Notchシグナリングは進むのだけど、その時エンドサイトーシスがシグナル伝達に重要な要素となることが知られています。
しかしその機構は良くわかっていませんでした
最新文献ではその謎に迫る研究2報
その一
エンドサイトーシスはリガンドと受容体の親和性を高めるのさ!と言う仮説をもとに、結合の強さをそのままはかってみました-。
どうもビーズにNotchをくっつけた物を光ピンセットでつまみ、リガンドのデルタをくっつけたとき一個あたりの親和力がはかれるそうな
すまぬ、ようわからぬ。
イメージ 4
親和性はかわりませんでしたー。どうもこれはエンドサイトーシスを受けることによって、受容体とリガンドの友情はさらに高まるのさ腐腐腐、という仮説を否定するために行われた検討だったのですね。
いろいろ怪電波も流れてきました。現在午前2時半でございます。
誰がために何をやっているか、考えたら負けなのでございます。

どうもエンドサイトーシスでリガンドが膜に集まりやすくなるのがキーかしら?
でもエンドサイトーシスで何が起こってるかわからないわということでさらに何をやってるか調べてみましたー
良くみたら同じメンバーでもう一本稼ぎやがった。1st、2nd、last、prelastが入れ替わっていても騙されないぞ
技術を持ってると強いのう
イメージ 5

じつはリガンドのエンドサイトーシスによってメカニカルな力がNotch働いており、良いではないかよいではないかとNotch受容体構造をほどいていくらしい。
あーれーご無体な、とばかりに、ほどけたNotchにADAM10という酵素がくっついて、細胞外ドメインきって、そしてNotchシグナルがすすむらしいよ。
もうそんな時代劇無い?しらんわ
うーん前の論文と言ってることちがわへんの?これ。ちゃんと読まんと行かんね。