この子引きこもらないか心配になる。実際言ったわけじゃなかろうが
クリスマスがやって来るけれど、もう私の心のなかのクリスマスは終わってしまったわ・・・(T_T)
まだあの動画あるかなぁ、あ、あったわ
お下品だけど途中の空耳がなんとも
ついてが出てVocaloidのAPP買ってしまったわ。１０００円だったし
タッチパネルと作曲って相性がいいかもしれないなあ。
なんかミュージシャンぽい奴がいたり（某宗教政党）、キワモノに注意しないと
最近夜全然眠れない、3時間くらいしか眠れないので、偏頭痛とか体にガタが来た感じ。
全く集中出来ないので、今日はやや早めに帰宅（でも9時だけど）
今日はさっさと寝るぞ・・・
そんな油断をすると結構大きなAlzheimer系ニュースが出たりする
ベルギーのStrooper研から、Arrestin2というGPCRの局在調節に関わっているタンパク質が、アルツハイマー病病因因子アミロイドベータを産生する酵素であるγセクレターゼに結合し、膜内の微小領域への局在を制御することでアミロイドベータの産生を制御するという論文が出ていた。Nature Medicine
2年ほど前GPR3というOrphan なGPCRがγセクレターゼの活性調節に重要という論文がScienceから出ていて、その後継論文といえるか。よく見りゃ1st同じだし。
βアレスチンはGPCRのリガンド刺激に応じて、GPCRをエンドサイトーシスしたり、下流シグナルと複合体を形成することにより、活性化シグナルを伝達する機能がある（例はベータアドレナリン、ちなみにこの受容体もγセクレターゼに結合するという論文あり。)
まだちゃんと読んでないけど、実際γセクレターゼと結合するのはβarrestinであり、受容体は活性化によりベータアレスチンを介して、γセクレターゼの局在をDRMとよばれる微小領域に持ってくる機能があるみたい
DRMでγ活性は高く、Aβたくさん出てくるって事らしい。
ざっと見どのデーターか確認できなかったけど、アルツハイマー病でアレスチン発現は上がるし、ノックアウトでAβ産生は下がるようだ。
βアレスチンといわれると、ブロード過ぎて創薬ターゲットとしてどうやねん？とか思いはしたけど、逆に考えればβアレスチンに結合するGPCRをスクリーニングしていけば丁度良くガンマを調節できるターゲットが見つかるのかも。
昔から細胞生存系に関わるGSK3というキナーゼはアルツハイマー病との関連が注目されている。
タウのリン酸化、Presenilin1のリン酸化（するのかなぁ）Nicastrinもあったっけか？等、アルツハイマー産生、毒性双方に関わっていそうな論文はでていた。
今回はBACE1の発現がGSK3βに特異的に調節されているというおはなし
使ってるのはパンGSK3抑制剤(ARA-014418)ではあるが、ノックダウンノックアウト等組み合わせて特異的効果、って話しらしい。
まぁこのGSK３阻害剤を投与すると、BACE1の発現、活性が減少して、モデルマウスの認知機能の改善、アミロイドプラークの減少が観察される。
RT-PCRで見てみるとBACE1の発現がダイレクトに影響を受けている。
ちゃんとプロモータ領域を介して調節されているよ、という幾つかのデータを示している。
BACE1発現解析実験はもう少し出来るんじゃないか？というのが弱い所で、Vivoのデータは本当にBACE1活性低下だけで説明していいんだろうか？と思うけど、GSK阻害剤でアルツハイマー表現型改善、って旗印で押し切った感じ。
まぁそれもありだろう。治療効果があったというのは非常に重要なところだし
良いことしかない印象、結構有望かな、T島せんせい喜ぶかな？
意外に臨床に上がってこないBACE1、最近は眼や鼻の神経の維持に必要かもしれない、って論文もパラパラでているが、人体ではどうであろうか、副作用がなくうまくいくといいが。
